Unstoppable 2 tiene lugar una década después de los eventos originales. Frank Barnes (Denzel Washington) se ha jubilado, mientras que Will Colson (Chris Pine) se ha convertido en un ingeniero ferroviario senior. La introducción de un nuevo sistema ferroviario controlado por IA promete revolucionar la seguridad en los trenes. Sin embargo, un ciberterrorista corrupto logra hackear el sistema, enviando un enorme tren de carga lleno de productos químicos peligrosos rumbo a una gran ciudad.

Frank es llamado de su jubilación por Connie Hooper (Rosario Dawson) cuando Will y un ingeniero novato se encuentran a bordo del tren descontrolado sin control manual. Corriendo contra el tiempo, Frank los guía de forma remota mientras descubre una impactante conspiración: el ataque fue un trabajo interno, orquestado por ejecutivos corruptos que intentan beneficiarse de contratos de ayuda humanitaria.

En un emocionante final, Will y el novato descarrilan el tren justo a las afueras de la ciudad, salvando miles de vidas. La película termina con Frank partiendo, dejando un legado como el hombre que detuvo a dos trenes imparable.