La secuela del conmovedor éxito familiar Clifford the Big Red Dog comienza con Emily Elizabeth (Darby Camp) y su leal compañero, el gigantesco Clifford, adaptándose a la vida en la ciudad de Nueva York. Mientras el dúo se ha vuelto aún más cercano, sus vidas toman un giro inesperado cuando un brillante pero torpe científico, el Dr. Felix Barnes (interpretado por un nuevo miembro del elenco), desarrolla un suero de reducción destinado a resolver los problemas de espacio de la ciudad.

En un caos durante una feria de ciencias local, Clifford accidentalmente ingiere el suero y se reduce al tamaño de un cachorro normal. Emily, devastada pero decidida, se embarca en una aventura con su tío Casey (Jack Whitehall) y su mejor amigo Owen para revertir los efectos antes de que la condición de Clifford se vuelva permanente.

A medida que Clifford se adapta a su nuevo tamaño más pequeño, enfrenta desafíos como ser confundido con un perro ordinario e incluso perderse en un parque bullicioso. En el camino, el grupo descubre que el creador del suero está siendo perseguido por un villano corporativo que planea explotar la fórmula para obtener ganancias. La película culmina en una emocionante persecución, momentos conmovedores de unidad y un regreso triunfante al tamaño enorme de Clifford. El mensaje central de la película enfatiza la autoaceptación, la amistad y la idea de que incluso las cosas pequeñas pueden tener un gran impacto.