Después de sobrevivir por poco a la batalla con el Rathalos en la primera película, la Capitán Artemis (Milla Jovovich) sigue varada en el mundo de Monster Hunter. Con sus nuevos aliados —el Cazador (Tony Jaa), el Almirante (Ron Perlman) y un creciente equipo de guerreros— Artemis comienza a entender el equilibrio más profundo entre los monstruos y el medio ambiente. Pero la paz es breve. Fuerzas antiguas comienzan a agitarse a medida que las brechas entre la Tierra y el mundo de Monster Hunter se reabren, esta vez desatando algo mucho peor: Dragones Ancianos, criaturas colosales y divinas capaces de remodelar ecosistemas enteros.

El peor de ellos, Fatalis, un dragón negro apocalíptico de leyenda, despierta y amenaza con fusionar ambos mundos de manera permanente. A medida que los monstruos comienzan a aparecer en la Tierra en mayor número, los gobiernos se preparan para la guerra, sin saber que la fuerza bruta solo empeorará las cosas. Artemis y su equipo deben viajar a través de continentes —desde desiertos abrasadores hasta tundras heladas— para reunir artefactos raros, unir enemigos antiguos y descubrir los secretos perdidos de la Guilda: una orden antigua jurada a prevenir amenazas que puedan acabar con el mundo.